Nel giugno del 2000 e del 2001 ha condotto su Canale 5 il varietà musicale di prima serata I ragazzi irresistibili, insieme a Maurizio Vandelli, Adriano Pappalardo e Little Tony, con i quali celebrava i brani che hanno fatto la storia della musica dagli anni sessanta in poi, Italiana ed Estera. Molte sono le "chicche" musicali presentate da Rita Pavone, e molti i duetti di successo, tra i quali da rimarcare quello con Bruno Lauzi e quello con Josè Feliciano.

Nel 2001 ha inoltre curato una nuova versione dello spettacolo teatrale Giamburrasca, con protagonisti Duccio Cecchi, nel ruolo di Giannino Stoppani, Gerry Scotti, Katia Ricciarelli e Ambra Angiolini. Programma trasmesso da Canale 5 il 5 gennaio 2002.

Nell’ottobre 2003, mentre sta registrando una puntata de I raccomandati, la Pavone si accascia improvvisamente al suolo, ricoverata d’urgenza all’ospedale San Pietro di Roma, poi trasferita al Policlinico di Monza, dopo un intervento chirurgico riesce a salvarsi. Nel 2004, ultimata la convalescenza, è previsto il suo ritorno al teatro con La mia favola infinita, scritto e interpretato da lei.

Dopo una vita passata a fare concerti in giro per il mondo, Rita Pavone ha deciso di ritirarsi della scene. Il 1º gennaio 2006 alle ore 1:10, durante la trasmissione di Rai Uno L'anno che verrà, che ha scandito l'avvicinarsi del Capodanno, ha reso ufficiale la scelta di ritirarsi a vita privata dopo aver cantato per l'ultima volta in pubblico. Rita si ritira a Palma di Maiorca, nel marzo del 2006 si candida alle elezioni per il Senato, Circoscrizione Estero (infatti come Mina anche Rita Pavone risiede con la famiglia in Svizzera ed ha la cittadinanza elvetica da molti anni) nella lista "Per l'Italia nel Mondo" di Mirko Tremaglia, senza però essere eletta. Nell'ottobre del 2009 è riapparsa in televisione ad una festa dove è stata brevemente intervistata dalle telecamere della trasmissione televisiva La vita in diretta. Nel 2010 un duo di produttori siciliani, composto da Mario Romano e Salvo Sapienza propone il rifacimento de "La partita di pallone" con la partecipazione di Rita Pavone, apprezzato e ballato in molti club di tutta Italia.

Il 6 ottobre 2010 è stata l'inaspettata ospite ad uno degli otto concerti tenutisi a Roma da Renato Zero in occasione dei 60 anni del cantautore. In quell'occasione ha cantato insieme a Zero alcuni dei suoi più grandi successi come Alla mia età, Come te non c'è nessuno, Cuore, Che m'importa del mondo e Fortissimo, e poi, da sola, Mi vendo. La sua intera performance è stata poi inserita nel DVD pubblicato dallo stesso Renato Zero. "Da quell'esperienza mi tornò l'entusiasmo e la voglia di cantare, a Palma di Maiorca molti fans mi avevano regalato alcuni 78 giri americani del dopoguerra, diciamo che da qui partì in nuce l'idea di Masters."

Sempre nel 2010 è presente come ospite nel nuovo cd di duetti di Dario Gay, "Ognuno ha tanta storia", eseguendo insieme a lui il travolgente brano "Domani è primavera". In questo cd sono presenti, oltre a Rita, artisti del calibro di Milva e di Enrico Ruggeri, tra gli altri. Unica eccezione che si concede rispetto al silenzio annunciato quattro anni prima.

Il 27 dicembre 2011, a Capri, nel corso della 16ª edizione dell'Hollywood International Film Festival, insieme al premio Oscar Ben Kingsley e al coreografo Lindsay Kemp, ha ricevuto il premio Capri Legend Award 2011. L'evento, prodotto da Pascal Vicedomini, ha come presidente onorario Lina Wertmuller e come vice presidente Tony Renis. Nel corso della sua carriera Rita Pavone ha venduto oltre 50 milioni di dischi.

Il 15 marzo 2012 Rita Pavone e Teddy Reno festeggiano con una cena a lume di candela all'Osteria L'Angolo del Silenzio di Como i loro 44 anni di matrimonio. Teddy Reno rivela ai giornalisti un evento legato al Lario: "A Villa d'Este, a Cernobbio, ho conosciuto la mia prima moglie (Vanna Protti Taxeler), cui sono stato legato negli anni da rapporti di amicizia e rispetto anche dopo il matrimonio con Rita".

Nel settembre 2013 esce Master:  "il disco che avevo in testa di fare da 50 anni. Sembra paradossale ma è così. Questo è il disco, anelato e desiderato, che ho tenuto chiuso nel cassetto dei miei sogni per oltre cinque decenni. Questo disco non solo è il mio ritorno alla discografia, ma è il mio ritorno alle origini. E, attenzione, alle mie origini! Doppio cd il cui titolo gioca sul duplice significato della parola masters - come le matrici dei dischi e come maestri ispiratori! - l'album da modo al pubblico di conoscere una Rita Pavone assolutamente inedita che dimostra oltre che la sua tipica ed incredibile freschezza vocale anche un'assoluta versatilità musicale ed interpretattiva, passando, con nonchalance, dallo swing alle ballate romantiche, dal pop Usa inizio anni '60, fino ad alcuni strepitosi rock and roll anni '50. Quindici cover americane che sono state le ispiratrici di tutta la sua carriera e che l'hanno accompagnata durante tutto il suo percorso artistico iniziato negli anni '60, e ripropone le medsime 15 cover in versione italiana con lacune introduzioni curata dalla stessa Pavone - un paio delle quali in collaborazione con il cantautore milanese Dario Gay - e altre curate da autorevoli autori come Franco Migliacci, Lina Wertmuller ed Enrico Ruggeri che per la prima volta collabora con Rita firmando ben cinque delle quindici traduzioni. Molti dei brani di questo cd sono grandi pagine musicali scritte da autori che hanno fatto la storia della musica mondiale, la Lazy River a All night long a Once upon a time, da By myself a I want you with me scelto come singolo di lancio, un brano contagioso, assaggio di un album decisamente sopredentente: una scarica di pura andenalina con una sezione fiati a dir poco travolgente e nel quale Rita si impone con una grinta da vera rocker.

L'8 ottobre 2013 Rita partecipa all'Arena di Verona, come ospite, alla seconda serata dello spettacolo Gianni Morandi - Live in Arena. Nel febbraio 2014 Rita viene ricevuta in udienza privata da Papa Francesco con il marito Teddy Reno e i figli, è il suo primo incontro con un Pontefice. Il 31 agosto 2014 Rita partecipa ad Anime salve tributo a Fabrizio De Andrè, iniziativa che si svolge in quel di Milo, piccolo borgo a 700 metri di quota sulle pendici dell'Etna, noto per essere il buon retiro di Franco Battiato. La Pavone duetta con Franco Battiato nell'anfiteatro intestato a Lucio Dalla (che qui aveva casa). Nel dicembre 2014 Rita, dopo avere partecipato a L'ANGOLO DELLA SCUOLA, è ospite di STILE ITALIANO LA STORIA DELLA CANZONE ITALIANA RACCONTATA DAI SUOI PROTAGONISTI, programma radiofonico ideato e condotto da Massimo Emanuelli, che in due memorabili puntate ricostruisce la sua straordinaria carriera.